Bà Bộ Trưởng (Phần 5) tiếp tục theo chân cuộc hành trình đầy biến động của Elizabeth McCord, một cựu nhân viên CIA quyết định rời bỏ con đường chính trị để tìm kiếm cuộc sống bình yên tại trang trại cùng gia đình. Tuy nhiên, số phận đã đưa bà vào vòng xoáy khi máy bay chở bộ trưởng Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ gặp tai nạn trong lúc các cuộc thương lượng hòa bình diễn ra căng thẳng. Để giải quyết tình hình, Tổng thống Hoa Kỳ - người từng chỉ huy Elizabeth - đã tới và thuyết phục cô tái nhậm vị trí trong khi mọi việc vẫn rối ren. Với sự xuất hiện của dàn diễn viên nổi tiếng như Téa Leoni, Tim Daly, Zeljko Ivanek, Patina Miller và Erich Bergen, series này hứa hẹn mang lại những phút giây căng thẳng và ly kỳ cho khán giả.