Phong Thần: Diệt Trụ xoay quanh câu chuyện về Nữ Oa và các vị thần đã lên kế hoạch Phong Thần nhằm đánh đổ sự thống trị của gia tộc Thương. Chúng đã sắp đặt cho yêu hồ ly chín đuôi biến thành một người phụ nữ quyến rũ. Tuy nhiên, Hoàng đế không chấp nhận sắc lệnh của các vị thần và xây dựng lầu Trích Tinh để trốn thoát. Nhưng dần dà, ông bị cuốn vào sự nuông chiều không kiềm chế của mỹ nhân và bị xúi giục làm những việc xấu xa. Trong khi đó, người dân khổ cực không biết phải làm sao và cuộc chiến giữa ba giới người, thần và quỷ đã bắt đầu.